Los expertos afirman que «de forma importante el diagnóstico y tratamiento precoz de estos pacientes puede mejorar (o hasta normalizar en algunos defectos) el curso clínico y el pronóstico».
Los doctores Eduardo López Laso -miembro del departamento de neuropediatría del hospital Reina Sofía de Córdoba y del comité científico de De Neu-, y Elisenda Cortès-Saladelafont -neuropediatra del hospital Germans Trias i Pujol de Badalona-, son dos de los principales autores de la Guía de consenso para el diagnóstico y tratamiento de las deficiencias de la tetrahidrobiopterina (BH4) que se ha publicado recientemente en Orphanet Journal of Rare Diseases.
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Eduardo López Laso |
Elisenda Cortès |
Les entrevistamos con motivo de esta publicación, que ofrece una serie de pautas de consenso que ayudarán a armonizar la práctica clínica y a estandarizar y mejorar la atención de los pacientes con deficiencia de BH4.
– La publicación de la Guía ha sido posible gracias al trabajo coordinado de expertos de todo el mundo que conforman el Grupo de Trabajo Internacional sobre Trastornos relacionados con los Neurotransmisores (iNTD) del que ustedes forman parte. ¿En qué ha consistido la labor de los especialistas que han participado y cuáles han sido los principales retos a los que se han enfrentado a la hora de alcanzar consensos?
– Hemos participado una treintena de especialistas de todo el mundo con experiencia en estos trastornos, 6 de los cuales (dos de ellos nosotros) hemos trabajado como coordinadores de grupo, cada uno de un tipo específico de trastorno, para hacer una revisión de toda la literatura científica publicada previamente en relación con estas enfermedades, y extraer desde esta la experiencia existente en todo lo relacionado con los síntomas y signos, el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de los pacientes afectados. Al tratarse de enfermedades raras la calidad de la evidencia científica en muchos aspectos es subóptima. Ese es el gran reto: valorar hasta qué punto se pueden hacer recomendaciones firmes y en qué casos no se puede. En estos se hace por consenso y siguiendo las recomendaciones de buenas prácticas clínicas.
– ¿Qué trastornos neurometabólicos están relacionados con las deficiencias de la tetrahidrobiopterina (BH4) y cuáles son sus características más representativas?
– La BH4 es un cofactor (esto quiere decir que es una molécula que participa “ayudando” en una reacción química) que actúa en la síntesis (creación) de serotonina, dopamina y tirosina (ésta última se hace a partir de la fenilalanina, que como comentaremos, es una sustancia que se acumula en la sangre en la mayoría de estos trastornos y se puede diagnosticar en el cribado metabólico del niño recién nacido). Hay dos grupos de enfermedades que afectan a la BH4, que son las enfermedades de la síntesis (de la formación) y las enfermedades del reciclaje de la BH4. Entre estos dos grupos podemos hablar de un total de 6 enfermedades diferentes con nombres que hacen referencia a la molécula que falla a nivel celular: PTPS, DHPR, GTPCH (en su forma dominante y recesiva, según cómo se herede de los padres), SR y PCD.
Las características más representativas son aquellas derivadas de los niveles bajos de serotonina y dopamina, pero también se afectan otras moléculas como son la noradrenalina y la adrenalina. Todo en su conjunto determina la clínica de estos pacientes, que si bien no es igual en todos ellos, podría generalizarse con un retraso del desarrollo, un trastorno motor, y otros síntomas como irritabilidad, trastornos psiquiátricos, gastrointestinales o de regulación de la temperatura.
– ¿Cuáles son las principales dificultades para el diagnóstico de estas enfermedades?
– Son enfermedades muy minoritarias, algunas de ellas se sospechan a partir del cribado neonatal por una hiperfenilalaninemia (una elevación del aminoácido fenilalanina en sangre en el cribado de la fenilcetonuria, en la conocida como prueba del talón) pero otras no se diagnostican hasta que no dan la cara con síntomas neurológicos (en la infancia o en ocasiones en la vida adulta) o por la existencia de un familiar afectado. No todos los casos son fáciles de confirmar con estudios bioquímicos y genéticos. En estos, en ocasiones, las mutaciones (las variantes genéticas que los causan) pueden estar ocultas. En cualquier caso, el diagnóstico tarda al menos unos meses desde la sospecha inicial, en algunos afectados puede no ser posible confirmarlo al 100%.
– ¿En qué medida un diagnóstico temprano puede mejorar las funciones motoras y cognitivas de estos pacientes?
– De forma importante el diagnóstico y tratamiento precoz de estos pacientes puede mejorar (o hasta normalizar en algunos defectos) el curso clínico y el pronóstico. Por este motivo, es muy relevante la identificación de estos pacientes y la sospecha clínica temprana.
– Como se reconoce de forma explícita en la Guía no existe suficiente evidencia en la literatura científica sobre un tratamiento eficaz para estos pacientes con enfermedades ultrararas. ¿Cuáles son los principales retos a los que se enfrentan los neuropediatras (y otros especialistas) en estos casos?
– Para determinadas situaciones clínicas, afortunadamente no todas, al no existir suficiente evidencia sobre lo que es eficaz y lo que no lo es, no está claro cómo actuar, además los síntomas de la enfermedad y los de los efectos adversos de los tratamientos son poco específicos y pueden solaparse, por ello pueden generarse dudas acerca de cómo ajustar las dosis de los medicamentos y cómo considerar su eficacia.
– ¿Son suficientemente conocidas hoy en día las enfermedades de los neurotransmisores y en concreto las relacionadas con el BH4 entre los profesionales de atención primaria? ¿Cuánto se ha avanzado en los últimos años en este sentido?
– Son enfermedades minoritarias y por consecuencia muy poco frecuentes. Estas guías han sido elaboradas por muchos especialistas de todo el mundo, que regularmente ven a este tipo de pacientes, y aún así, estamos hablando de que hace falta más evidencia y que es importante el consenso en el tratamiento. Por este motivo, lo que no se puede pedir ni esperar es que un profesional de atención primaria, que ve toda la patología pediátrica, identifique el primer día a un paciente de estas características. Lo que sí es importante, y creemos que esto se aprende bien durante los años de formación en pediatría, es identificar los signos y síntomas de alarma: que ante un niño con alguno de estos signos de alarma (una bandera roja o “red flag”, que llamamos), se realice una derivación a un neuropediatra especialista. Cuando un pediatra ve a un niño con un retraso motor, un retraso del desarrollo, una cabeza más pequeña de lo normal, unos movimientos anormales, un tono anormal… debe derivar para valoración por parte de Neuropediatría. Y este paso de derivación creemos que, en general, se realiza bien. Se ha avanzado en los últimos años, y tenemos que ser conscientes de que lo mejor que podemos hacer es realizar difusión de este tipo de enfermedades para mejorar la identificación precoz.
– A pesar de la falta de evidencia antes mencionada los consensos pueden mejorar la atención a los pacientes con deficiencia de BH4. ¿En qué medida son necesarias publicaciones como la Guía y cómo puede ayudar a mejorar la atención de los pacientes?
– Este tipo de guías son una herramienta muy apreciada por los profesionales y los pacientes, pues son el fruto de un enorme trabajo realizado por expertos de análisis de todos los estudios publicados hasta la fecha. Cualquier profesional que trate estos pacientes recurrirá a ellas para seguir sus recomendaciones. Son la mejor fuente de conocimiento de este tipo de trastornos. Sin duda, redundarán en un mejor manejo por parte de los clínicos. Además, periódicamente se actualizarán de acuerdo a la evidencia científica disponible en ese momento.
– ¿Cuáles son las investigaciones más esperanzadoras que se están llevando a cabo hoy en día en relación con las enfermedades relacionadas con la deficiencia de BH4?
– Son muy importantes los estudios de historia natural de la enfermedad que se están haciendo a partir de los datos incluidos en registro internacional iNTD, en el que participamos varios centros españoles. También se va conociendo mejor el potencial del tratamiento sustitutivo con tetrahidrobiopterina en los diferentes trastornos. Algunas de estas enfermedades serán susceptibles de tratamiento con terapias génicas en unos años, actualmente la más avanzada en este sentido (de las enfermedades hereditarias del metabolismo de los neurotransmisores) es la AADC (deficiencia de aromático L-aminoácido decarboxilasa) que es una enzima muy próxima a las que se afectan en los defectos de la BH4 y para la que ya hay ensayos clínicos de terapia génica con resultados.
– Muchas gracias por la colaboración y por su enorme trabajo que beneficia a personas con enfermedades de los neurotransmisores. Desde De Neu contribuiremos en la medida de nuestras posibilidades en la difusión de la Guía de consenso para el diagnóstico y tratamiento de las deficiencias de la tetrahidrobiopterina (BH4).
Se puede consultar la Guía en inglés en este enlace: